對話宜明昂科董事長田文志：多家藥企研發折戟，讓人“又愛又恨”的CD47靶點要如何突圍？

每經記者 許立波    每經編輯 楊夏    

作為一項能廣泛表達在不同癌細胞上、具備泛癌種治療潛力的“夢幻”靶點，CD47曾被業內寄予厚望，甚至被認為有望復制PD-1的成功。

然而，在過去的兩年中，全球范圍內不少藥企都在CD47靶向藥物的研發上折戟。例如CD47靶點先行者的吉利德，其CD47單抗Magrolimab的兩個核心臨床試驗都以失敗告終；此外，艾伯維/天境生物、羅氏對CD47的探索也均碰壁。

在向《每日經濟新聞》記者解釋其中原因時，宜明昂科董事長田文志指出，CD47除了在腫瘤細胞表面表達，也在血細胞，尤其是紅細胞表面表達，而抗體的高親和力導致其與紅細胞不可避免的結合。即使有的抗體通過設計優化減少跟紅細胞的結合，但也很難避免與其他血液細胞結合帶來的“抗原沉默”效應。為了使足夠的藥物能進入腫瘤部位發揮療效，必須加大劑量，從而增加了安全性風險。

“你會發現無論是艾伯維/天境生物還是吉利德的CD47抗體藥，它們的臨床用藥劑量都非常高（如Magrolimab的劑量就高達30毫克每公斤體重）。劑量一上來，整體安全性就受不了了，這是一個矛盾點，也是一個死結，解決不了的。”田文志表示。

宜明昂科董事長田文志 圖片來源：受訪者供圖

CD47相當于“發動機”

官網資料顯示，宜明昂科（01541.HK，股價14.7港元，市值55億港元）于2015年6月在中國成立，去年9月登陸港股。是一家致力于開發腫瘤免疫療法的生物技術公司，在研產品均圍繞先天免疫及適應性免疫布局，主要覆蓋腫瘤領域，也針對自身免疫及代謝系統疾病。

從研發管線上看，CD47無疑是宜明昂科的重心所在，公司14項管線中有四款核心產品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均是圍繞CD47進行。

其中，替達派西普（Timdarpacept，項目編號：IMM01）最具代表性；招股書顯示，該產品是國內首個進入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被開發用于與其他藥物聯合治療多種血液瘤和實體瘤。IMM01也是目前公司研發管線中進展最快的產品，4月17日，替達派西普聯合替雷利珠單抗針對PD-(L)1單抗難治的經典霍奇金淋巴瘤（cHL）cHLⅢ期臨床研究方案獲國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)許可。

圖片來源：宜明昂科官網

在談到為何宜明昂科要將CD47靶點作為主攻方向、這一靶點的研發價值又體現在何處時，田文志介紹道，盡管T細胞靶點藥物如PD-1抗體，已經在腫瘤免疫治療領域取得了顯著進展，但這些治療手段最大的問題是反應響應率比較低或患者整體的獲益率比較低。這主要是因為許多腫瘤屬于“冷腫瘤”，即缺乏T細胞浸潤，通俗來說就是腫瘤組織里面沒有T淋巴細胞，使得PD-1等免疫檢查點抑制劑無法與腫瘤組織里的T細胞結合以激活，也就失去了治療腫瘤的作用。

為了解決這一難題，宜明昂科選擇了專注于CD47這一先天免疫細胞的靶點。田文志詳細闡述了這種策略的三重益處：首先，CD47對應的是巨噬細胞，激活的巨噬細胞可以直接吞噬腫瘤；其次，巨噬細胞能夠釋放很多趨化因子，趨化T細胞到達腫瘤組織，將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”；最后，巨噬細胞作為抗原遞呈細胞，能夠將腫瘤抗原重新遞呈給T細胞，從而引發針對腫瘤的特異性免疫反應。

“CD47靶點的作用相當于一方面可以把‘冷腫瘤’轉變為‘熱腫瘤’，一方面又把熱腫瘤T細胞誘導成一個腫瘤抗原特異性T細胞。這種情況下，再用PD-1抗體，就可以形成很好的協同效應。”田文志表示。

值得注意的是，因為抗體親和力過強，為了減少對紅細胞的殺傷，大部分CD47抗體優先選擇Fc端效應較弱的IgG4，既不能充分激活巨噬細胞“吃我”信號，也不能介導ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）和CDC作用（補體依賴的細胞毒性作用）。僅靠抗體阻斷“別吃我”信號顯然不足以發揮最優的抗腫瘤活性，因此在臨床設計上通常都需要與其他能激活“吃我”信號的藥物（如赫賽汀、雷莫盧單抗）聯用。

“CD47的原理就是通過激活巨噬細胞等先天免疫細胞來吞噬腫瘤，這一靶點本身其實是起到‘發動機’的作用。這一原理就決定了CD47單藥基本沒有成功的可能性，臨床上基本是聯合用藥。”田文志指出。

正如上文所述，多家藥企之所以在CD47靶點上折戟，主要是因為無法妥善解決與紅細胞親和力過高的問題。對此，宜明昂科有何解題思路？田文志介紹道，IMM01是SIRPα-Fc融合蛋白。為解決CD47分子的安全性問題，IMM01與CD47結合區域采用了一個工程化的人類SIRPα結構域，在體外研究中，該結構域顯示不與人體紅細胞結合，具有很強的安全性優勢。

此外，公司還對該結構域采取了去糖基化的修飾，降低了分子的免疫原性。橫向對比看，IMM01的親和力KD為~3nM(約為Magrolimab的千分之一)，適中的親和力使得IMM01的外周血受體占位維持在10—15%的水平（Magrolimab用藥后14天為90%以上），從而避免了抗原沉默，Ⅱ期推薦劑量僅為2.0mg/kg（CD47抗體劑量通常在20至45mg/kg之間）。

搞創新藥是與時間賽跑

在過去幾年中，“創新藥寒冬”是一個屢被提及的詞匯，但直到目前，產業依然未能真正走出寒冬。在全球生物醫藥產業競爭日趨激烈的大環境下，部分生物醫藥企業因業績承壓，降本增效的過程中工廠關停、收縮管線的事時有發生。

作為一家尚未有產品實現商業化、運營高度依賴融資的Biotech公司，宜明昂科同樣在現金流上面臨不小的壓力。年報顯示，截至2023年12月31日，宜明昂科的現金及現金等價物（主要以美元、港元及人民幣計值）、定期存款及按公允價值計量且其變動計入當期損益的金融資產合計為人民幣6.09億元，然而公司去年剔除股份支付及折舊開支等非現金支出后的研發開支約為2.47億元。

田文志透露，宜明昂科目前正在積極對接各類型的投資機構，其中有些政府基金態度較為支持，此外目前宜明昂科也在嘗試與部分跨國藥企洽談商務合作，并希望今年有實質性的突破，通過一些License-out幫助公司紓解資金壓力。不過，田文志也表示，由于CD47靶點上一直有負面消息出現，可能大藥企也會對項目合作有一段消化的過程，“大公司很多CD47抗體藥也都不做了，尤其吉利德，最近把這個項目全部從產品管線里抹掉了，這對行業可能會有很大的影響。因此，這個階段要說服別的公司買你這個項目，是相對沒那么容易的”。

“現在我們是在和時間賽跑。因為搞創新藥，你的公司是不是值得投資，就在于項目的臨床數據。臨床數據為王，你有好的臨床數據，將來潛力很大、競爭很小，這樣的話投資人是會看到前景的。”田文志表示。

田文志認為，參加ASCO等重磅會議將有助于行業認識到宜明昂科CD47靶向藥的價值所在以及臨床數據的表現。據悉，今年6月的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，宜明昂科將有5項臨床研究成果展示，其中兩項口頭報告，分別為：替達派西普聯合替雷利珠單抗治療既往抗PD-(L)1抗體治療失敗后的cHL的Ⅱ期臨床數據及替達派西普聯合阿扎胞苷治療初治的高危骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS適應癥的Ⅱ期臨床數據。

在采訪中，田文志也向記者詳細探討了國內創新藥企的國際合作趨勢，并對其潛在影響進行了深入分析。田文志首先指出，自2015年以來，中國創新藥領域的積累已引起了國際市場的廣泛認可。特別是在過去一兩年中，多個國產創新藥項目被跨國藥企引入，甚至整個公司都被并購，這顯示了國際市場對中國生物醫藥研發能力的高度肯定。這一趨勢對行業來說是非常積極的。

但從另一個角度看，田文志也表達了對這種模式的擔憂，特別是在國內市場的生態影響方面，他提出了一個關鍵問題：為什么中國的大型藥企沒有像這些跨國藥企一樣并購有價值的管線或是公司？田文志觀察到，外國大型藥企對優質項目的投入遠超中國本土企業，顯示出在定價和市場策略方面的巨大差異。根據醫藥魔方統計，截至12月21日，2023年國內共發生了近70筆創新藥License-out交易，已披露交易總金額超350億美元。

“外國大藥企如果看到一個項目很好的話，它會不惜血本、花高價重金，積極引進這個項目。但中國的大藥企在BD（商務拓展）和并購方面顧慮還是比較多，估計這樣的情況還會持續很久。我們期待中國的創新藥生態在未來能朝著更好的方向轉變。但中國的大藥企目前還沒有哪家公司能像海外公司那樣出價的。這種現象相信還會持續很久。”田文志表示。